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　　亚洲地区聚焦药物研发主题的高端战略峰会—第十二届亚洲医药研发领袖峰会（APRL）于 2023 年 8 月 24 - 25 日在上海隆重召开。APRL2023 将「以患者为中心，创新赋能临床」作为主题，汇聚 90+ 医药研发领袖、1000+ 行业同仁共聚上海，共商「让药物研发回归创新本源、推动以临床价值为导向的差异化创新、让创新真正赋能临床」之大计。

　　为进一步与 APRL 读者分享大会的精彩发言，我们将整理您们感兴趣的话题，陆续在 APRL 的公众号发表。在「全球开发与临床注册论坛」中，信达生物高级医学总监邓焕博士，为我们分享了「License-in 项目评估与临床开发关键决策」。

　　在资本寒冬的情况下, 制药企业引进创新药项目需要更加谨慎, 引进前进行全面的项目尽职调查, 评估项目的科学合理性、市场潜力、团队实力等。引进后, 及时组建专家委员会, 在各关键节点进行 go/no go 决策, 明确后续方向。通过做好全链条的项目管理和决策, 在资本寒冬形势下引进创新药, 最大限度地把握机遇, 降低风险, 实现价值。

　　本文从创新药项目引进的全局性战略思维、创新药项目评估的综合考量、临床开发关键决策以及案例分析去阐述项目引进及后续开发的问题。

　　制定商务拓展(BD)策略，须以最终目标为导向，以终为始，回答以下关键问题：我们要到哪里去？我们现在在哪里？我们应该如何到达那里？1) 首先，明确目标，需要有清晰的短期和长期目标。未来 5 至 10 年的愿景是什么？我们计划在未来的治疗领域推出多少个产品？我们对标公司的产品线 年的销售预测是多少？2) 我们现在在哪里？了解当前的定位至关重要。我们目前的研发管线是什么样的？我们在哪些治疗领域拥有专业知识？目前有哪些适应症和靶点？这些项目处于何种研发阶段？通过了解现状，分析与目标之间的差距。如果存在差距，我们该如何填补达成目标？3) 为弥补差距，我们需要寻找未满足临床需求且具有商业吸引力的机会。综合考虑是自主研发还是通过 BD 引进。通过 BD 来迅速填补业务上的缺口，比如填补某个特定领域的知识和技术，产品线的不足，市场份额的缺失等。

　　创新药项目引进需考虑多个战略维度，以确保引进的项目与公司整体战略相一致，最大程度地促进公司的增长和成功。

　　1）企业战略：企业战略是指公司长期发展的总体方向和目标。在引进创新药项目时，需要确保该项目与公司的核心使命、愿景和价值观相符。项目应该能够支持公司的战略目标，帮助公司实现其在医药领域的领导地位、市场份额增长等长远目标。

　　2）业务战略：业务战略是关于如何在市场上有效地开展业务的规划。在选择引进的创新药项目时，需要考虑项目是否与公司已有的产品组合和业务领域相契合。该项目是否能够满足患者需求、填补市场空白或扩大市场份额，从而有助于公司在特定领域取得竞争优势。

　　3）投资组合战略：投资组合战略涉及如何配置公司的研发和资金资源，以实现最大程度的回报和风险控制。在引进创新药项目时，需要评估该项目与现有项目的兼容性，避免资源过度集中于某个领域。选择项目时，应考虑其发展阶段、预期回报和风险水平，以确保整体投资组合的平衡和多样性。

　　4）项目战略：项目战略是关于如何推进具体项目的规划和决策。在「License in」 引进创新药项目时，需要确保该项目在内部的开发和商业化流程中能够顺利推进。这可能涉及到临床试验计划、市场准备、合作伙伴选择等方面的战略决策，以确保项目能够实现其商业目标。

　　BCG 关于制药企业商务拓展活动的三个主要驱动因素-最大化核心业务，扩展相邻市场，开拓新的领域。商务拓展创造价值的两种主要方式: 发展研发管线和推动营收增长。三大驱动因素和创造价值的方式如下：1) 最大化核心业务: 一方面通过战略性收购填补研发管线的空白, 另一方面通过加强核心治疗领域以驱动销售增长。2) 扩展相邻市场: 当现有治疗领域无法提供足够的创新机会时, 选择进入新的治疗领域。3) 开拓新的领域: 获取当前知识范围之外的新技术平台, 为未来做准备, 获得对新技术平台的访问权。

　　管理团队成员经常在业务部门, 技术领域和技术平台的优先级, 以及交易类型(早期 vs 后期研发交易)的见解存在分歧。为确保一致, 管理团队成员必须就创造价值的方式和位置达成共识。业务发展将用于产生近期收入还是建立未来创新的渠道? 管理团队需要定期审查并就当前内部产品组合或渠道可能带来的收入增长达成共识, 以确定业务发展需要解决的具体治疗领域或方式中的收入缺口及其紧迫性。

　　管理团队应致力于与潜在合作伙伴或收购目标建立 2-3 年的关系。主动搜寻、筛选、提前建立关系。

　　团队需要就如何评估每笔交易的各个方面价值达成共识, 然后坚定地应用这种估值方法。估值模式需要更广阔的视野, 包括协同效应、平台价值和战略价值。

　　执行团队和业务发展团队经常太专注于尽职调查和估值, 以至于直到签署条款表之前才考虑整合过程。应在评估交易的吸引力和可行性时考虑整合问题。

　　即使公司对交易有明确的愿景, 也需要一个敏捷的流程和治理来快速有效地执行交易。推荐的最佳实践包括指定资源、建立明确的流程和职责, 以及创建灵活的治理。

　　因为不同公司有不同的收入缺口和目标, 所以没有单一的「正确」的组织结构。

　　业务发展组织必须适合其战略目的。主要方法包括集中化、分离研发和商业交易, 以及按业务线或治疗领域分离。

　　创新药项目的综合评估：项目引进需要多个部门协作，从技术层面、商业层面、财务层面等进行综合评估。

　　1）战略一致及协同性：评估项目是否与公司的战略目标和长期计划相一致，确保项目对于公司的整体发展是有益的。同时需考虑项目与现有业务、产品和战略的协同性，以确保整体战略一致性。

　　2）科学评估: 评估未满足需求，分析项目所针对的疾病领域的市场需求和潜在患者人群，确定该项目是否填补了市场中的空白。评估目标产品概况(TPP)、临床开发计划(CDP)和注册策略。评估研发数据包括 CMC、临床前及临床数据，评估项目临床开发的成功率。

　　3）商业评估：评估项目所在领域的竞争格局以及在竞争环境中的差异化程度。进行商业化价值和 business case 分析，评估公司的信誉。

　　6）团队创新及执行能力分析：比如团队完整性、1xbet体育官网核心人员的新药研发能力和项目推进能力等。

　　未满足的临床需求的关键要素包括：1）疾病严重性：疾病严重程度、疾病负担、生命终止标准；2）现有治疗情况: 包括现有治疗的数量、可及性、以及现有治疗后的剩余风险；3）患者人群的规模：包括发病率、患病率及是否获得孤儿药认定。举例子说明，阿尔茨海默病，患者人群比较多，中国具有上千万患者，而且呈上升趋势，疾病是越来越严重的，给患者照料者和社会造成巨大的负担，1xbet体育官网目前的治疗很有限，只针对症状，不能治愈，即使现在也获批了改善疾病进程的药物比如 beta 淀粉样蛋白的药物，患者也不能治愈。所以，从这三方面来考虑，未满足需求都是非常大的。

　　创新药项目引进需考虑不同利益相关方的未满足需求：患者、药物开发者、监管机构、医疗技术评估和支付者在未满足的医疗需求方面有着不同的观点。1）对于患者来说，他们关注治疗药物的数量，可及性以及价格，也关注疾病的严重性和负担，以及等待新治疗的时间。患者的声音和经验对于开发满足其特定需求的治疗方案来说至关重要。2）药物开发者寻求公众健康未满足的医疗需求，开发具有临床价值和商业价值的产品。他们视未满足的需求为差异化的机会，并专注于研发能够满足特定患者人群需求的疗法。3）监管机构将未满足的医疗需求纳入其评估和决策过程。监管机构将概念验证、初步证据和获益与风险的平衡作为决策依据，以确保患者获得安全有效的治疗，保障医疗产品的质量。4）医疗技术评估机构从国家层面考虑未满足需求，评估药物的临床价值和对医疗系统的影响。他们通过量化不同干预措施的相对益处和不确定性，为资源分配提供基于证据的指导。5）支付者也是从国家层面评估未满足需求，以做出关于报销和付费的决策。他们重点关注特定的患者人群，并评估不同干预措施所提供的相对益处的大小，以实现资源有效分配。综上所述，患者、药物开发者、监管机构、医疗技术评估和支付者在未满足的医疗需求方面具有不同的视角，共同努力满足患者需求，推动创新，并确保医疗资源的有效分配。药物开发需考虑不同利益相关方对于未满足需求的不同，以更全面、更长远的评估项目成功率和潜在风险。

　　项目引进后，如果尚未销售，还处在临床开发阶段，那么什么时候继续开发，什么时候退货，需要进行决策。临床开发过程中，存在多个决策点，包括 I 期临床、POC（概念验证）、II 期、III 期、甚至 NDA 都可以进行 Go 和 No Go 的决策。No go 的决策进行越早越好，以把资源放在更优质的项目中去。这里介绍 TPP 工具、POC 作为关键决策点的考虑、以及阿斯利康的 5R 框架。

　　1）靶点/数据证据:TPP 明确了对靶点的要求及支持靶点选择的证据标准, 为评价靶点提供依据。

　　2）目标人群及适应症:TPP 定义了目标适应症及人群分割标准, 为确定研发方向提供指引。

　　3）获益风险评估:TPP 提出了对疗效和安全性的要求, 为项目进展提供继续投入或停止的判断标准。Go/No-Go: 根据以上要求, 可以在每个阶段对项目做出继续或停止的决策。

　　4）投资经费/风险加权净产出: 综合以上评估结果, 评估项目的投资回报是否达到要求。

　　总结而言,TTP 为项目选择、设计和评估提供了指导性的框架。它连接了整个研发过程, 确保研发始终围绕满足患者需求展开。TTP 的各项要求为项目决策提供了依据, 提高了研发效率。

　　临床概念验证成为重要的价值跃升点及决策点。尽早在人体内建立临床概念验证 (POC), 最好在 IIa 期甚至第 I 期实现，做出 Go/No 的决策，以便把更多的资源放到 R&D 的 Sweet spot, 增加新药临床开发的成功率。

　　下图对比了传统的药物开发模式(a)和快速获胜、快速失败的药物开发模式(b):

　　尽早在人体内建立临床概念验证(POC), 最好在 IIa 期甚至第 I 期实现；第 I 期获得关键信息, 将 Attrition 前移到更便宜的阶段；利用 Attrition 节省下来的资金重新投资到研发 Sweet spot「甜点区」；「甜点区」集中在第II期及 II期之前, 重点在获得足够的优质候选化合物。

　　这个图强调了在昂贵的后期开发阶段之前尽早降低技术不确定性的重要性, 通过尽早在人体内建立药效的方法来降低后期的 Attrition。这可以减少进入第 II 期和第 III 期的新分子实体数量, 但进入这些阶段的化合物成功的可能性 (p(TS)) 更高。

　　AZ 的5R 框架，从五个维度总结了新药研发成功的关键特征，也是研发决策的关键考量。

　　1）Right target: 目标与疾病之间有强关联, 有差异化的疗效, 有可用和可预测的生物标志物。

　　2）Right tissue: 有足够的生物利用度和组织暴露, 定义 PD 生物标志物, 清晰理解临床前和临床 PK/PD, 了解药物相互作用。

　　3）Right safety: 有差异化和清晰的安全边际, 理解二级药理学风险, 理解活性代谢产物、致癌性和药物相互作用风险, 理解目标相关的安全性风险。

　　4）Right patient: 识别出最有响应的患者人群, 为给定人群定义风险-收益。

　　5）Right commercial potential: 相对未来标准治疗有差异化的价值主张, 关注市场准入、支付方和提供方, 个性化医疗战略, 包括诊断和生物标志物。

　　总而言之,5R 框架强调在新药研发中关注这五个关键维度, 以提高成功率和产出。临床开发过程中，这五个维度可作为 Go/No 决策的关键考量点。

　　案例分析：Teprotumumab(IGF-1 单抗）-从肿瘤开发失败到上市 1 年即超 10 亿美元的眼科重磅

　　Teprotumumab(IGF-1 单抗）最初由罗氏开发，用于实体瘤和血液流的开发。2009 年以前，所有肿瘤研究的 POC 都失败，罗氏终止了该分子的开发。

　　River Vison 公司买入了该分子。而前罗氏公司高管 Guido Magni，曾主管 Tepezza 的临床研发，是 River Vision 的合伙人及投资人，帮助重新定位该分子。他说「当 IGF-1R 在肿瘤学中成为最受密切关注的分子靶点之一时，大家都专注于抑制肿瘤细胞中 IGF-1R 激活的信号级联。没有人考虑到其他疾病背景，我们需要在不同治疗领域之间进行更多的交叉融合。」 Magni 的药物重新定位策略的科学基础来自于密歇根大学凯洛格眼科中心的内分泌学家 Terry Smith 实验室的研究。2003年，Smith 及其团队报告称，甲状腺眼病（TED）患者的成纤维细胞 IGF-1R 水平升高。他们还发现，这些患者循环中的自身抗体与 IGF-1R 结合，导致细胞信号传导和基因激活。五年后，他的团队证明这些相同的受体与甲状腺刺激激素受体（TSHR）形成功能复合物，TSHR 是引发 TED 患者甲状腺腺体失控激素，产生的主要自身抗原。在也表达 TSHR 的眼眶组织中，因此 Tepezza 可能通过阻断 TSHR/IGF-1R 复合物介导的下游信号传导来减弱 TSHR 定向自身抗体的作用。另外，有证据表明，TED 患者可能还会产生针对 IGF-1R 本身的自身抗体。无论哪种方式，Smith 表示，该药物的总体效应都将相似。

　　此外，从未满足需求来看，无论是患者、药物开发者、监管、HTA 和支付方，甲状腺演变都存在极大的未满足需求。因此，从科学层面、未满足需求等方面考量，开发该分子的临床价值和商业价值都很大，对于 River Vision 来说，值得买入这个分子进行开发。因此开展了 POC 研究，研究线上，在活动性甲状腺眼病患者中，Teprotumumab 单抗减少眼球突出和临床活动评分的有效性显著优于安慰剂，安全性良好。

　　Horizon 公司则慧眼识「英雄」，POC 结果良好，决定引进 Teprotumumab 进行开发。III 期临床研究成功，在活动性甲状腺眼病患者中，治疗组相对安慰剂在突眼、临床活动评分、复视和生活质量方面取得了更好的结果；严重不良事件较为罕见。

　　以下是 Teprotumumab 的研发历程。值得一提的是，River Vision 引进该分子的时候，由于前期罗氏已经进行了大量的肿瘤研究，加上基础研究的重要发现，所以省略了 I 期临床试验，而且 POC 研究仅探索了一个剂量。River Vision 低价引进，在临床开发上的也大幅度降低预算和加速开发进程，获得 Fast track, BTD。而后期 Horizon 开展的 III 期研究也仅用一个剂量来确证研究结果，并获得孤儿药认定以及优先审评审批，最后成为重磅产品。不仅如此，Horizon 正在布局延长该分子的生命周期，开展其他适应症研究。

　　资本寒冬环境下是否引进创新药项目需要综合考虑多个因素，并根据企业的战略目标、市场前景、资金状况以及项目的风险和回报来做出决策。即使在挑战的环境中，合适的创新药项目仍然可能为企业带来长期价值。只有进行全面的项目评估, 选择真正适合企业发展需要的 license in项目, 引进在关键节点做好决策，参考 TPP 以及 5R，在资本寒冬时期降低风险、获得成功。